腹泻是指排便次数增多、排粪量增加及粪质稀薄。按照美国国家癌症研究所的不良事件评价标准(NCI-CTCAE),腹泻可以分为5级。可以根据不同的分级,采取相应的处理措施。分级定义处理措施1与基线相比,大便次数增加每天<4次继续使用安罗替尼;补充水、电解质,调整饮食2与基线相比,大便次数增加每天4~6次继续使用安罗替尼;酌情使用洛哌丁胺、蒙脱石散 3与基线相比,大便次数增加每天≥7次;大便失禁;需要住院治疗;影响个人日常生活暂停安罗替尼,腹泻恢复至<2级或停止后减量使用;使用洛哌丁胺,必要时住院治疗;消化科会诊4危及生命;需要紧急治疗5死亡出现腹泻后需要鉴别腹泻的原因,特别是除外感染性腹泻,建议出现腹泻后查大便常规。除外感染性腹泻后可使用洛哌丁胺,用法可参考:首剂4mg,以后每4小时2mg或者每次稀便后2mg,每日不超过16mg。在服用安罗替尼期间,可以采取一些预防措施:饮食调整,避免进食油腻、辛辣食物、咖啡因、饮酒。加强患者教育,注意排便次数及性状,处方安罗替尼时同时处方洛哌丁胺,以便及时处理腹泻。
手足综合征是指服药后,手掌和脚底出现变红,明显不舒服、肿胀、麻刺感,常常在受压或受力区域更加明显。手足综合征是多靶点抗血管生成药物的常见不良反应。按照美国国家癌症研究所的不良事件评价标准(NCI-CTCAE),手足综合征可以分为3级。可以根据不同的分级,采取相应的处理措施。分级定义处理措施1级轻微皮肤改变或皮肤炎(局部红斑、水肿、角化过度、无痛),但不影响日常生活继续服用安罗替尼,一般无需调整剂量;可局部用药。2级皮肤改变明显(剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度),疼痛,影响日常生活和活动继续服用安罗替尼,可考虑调整剂量;局部用药(润肤霜,尿素霜,激素软膏、抗真菌或抗生素);口服B族维生素和止痛药,可联合抗炎症或抗感染药物3级重度皮肤改变(剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度),疼痛明显,个人自理能力受限暂停安罗替尼;镇痛处理和局部用药治疗;联合抗感染用药;如果症状缓解,可降低剂量服用安罗替尼;如持续存在和加重,应终止服用安罗替尼。在服用安罗替尼期间,可以采取一些预防措施:手足保湿;穿着舒适的鞋子,减轻压力和摩擦,避免跳跃、慢跑;避免接触热水。
肺癌疗效得不到提高的主要障碍是诊断时病期已晚。在新增的非小细胞肺癌中,80%以远处播散转移或局部浸润为主要表现。尽管Ⅰ期肺癌术后5年生存率可高达70%,但只有10%的患者能在早期阶段被发现。因此肺癌的早发现、早诊断至关重要。肺癌的发生、发展、转移是一个逐步渐变的过程。目前检查手段的不断进步使早期诊断和治疗成为了可能。在诊断和治疗过程中需要一些常规检查,帮助医生了解患者的重要脏器的基本情况,各项影像学检查来评估肿瘤的情况。肿瘤确诊的金标准是病理学,因此需要行一些有创检查来获取细胞学或组织学标本。胸部X片:这是常规体检中的基本项目。优点是经济、方便。缺点是密度分辨率低,密度低的小病灶及肺门区、纵隔旁、心后、近膈区等部位的病变难以显示。一些临床研究结果表明,胸部X片能否降低肺癌的死亡率是存在争议的。因此,对肺癌的筛查不能完全依赖体检时的胸部X片。肺癌的X线表现主要有以下两个方面。中央型肺癌:多为一侧肺门类圆形阴影,边缘大多毛糙,有时有分叶;或为单侧不规则的肺门肿块;或为段、叶的肺不张,或同时有阻塞性肺炎并存,形成所谓“S”型的典型肺癌的X线征象。周围型肺癌:早期常呈局限性小斑片状阴影,边缘不清,密度较淡,易误诊为炎症或结核。若动态观察肿块增大呈圆形或类圆形时,密度增高,边缘清楚常呈分叶状,有切迹或毛刺等。胸部CT:胸部CT消除了前后组织、周围结构的重叠干扰,密度分辨率高,能检出胸部X片不能发现的病灶。胸部CT的体位一般为仰卧位,平躺在检查床上。当行增加CT扫描时,需静脉注射造影剂,以帮助鉴别病灶与血管的关系,但有造影剂过敏应向医师反应。低剂量CT:和常规CT相比,低剂量CT的优点在于降低了患者接受的放射剂量,同时对肺结节的检出也有较高的敏感度。被认为是最有希望的肺癌筛查的技术。权威的临床研究都表明低剂量CT能够早期发现肺癌,从而降低肺癌的死亡率。临床上还常用于小结节的随诊观察。磁共振显像(MRI):MRI是通过对静磁场中的人体施加某种特定频率的射频脉冲,使人体组织中的氢原子受到激发而发生磁共振现象,当终止射频脉冲后,氢原子释放能量和产生MR信号,经过对MR信号的接受、空间编码和图像重建等处理过程,产生MR图像。人体2/3的重量为水分,但人体内不同器官和组织中的水分并不相同,很多疾病的病理过程会导致水分的变化,而水中就有氢原子。这是磁共振成像技术能被广泛应用于医学诊断的基础。MRI有以下几个优点:1、对软组织分辨率高。对脑、膀胱、直肠、子宫、阴道、关节、肌肉等部位的检查优于CT;头颅MRI是目前发现肺癌头颅转移比较敏感的检查手段,特别是头颅增强MRI,可以发现一些小的转移灶。2、各种参数都可以用来成像,多个成像参数能提供丰富的诊断信息。无需造影剂也可以显示心脏和大血管。增强MR血管成像可以提高肺癌纵隔及肺门受侵的诊断能力;3、通过调节磁场可自由选择所需剖面。能得到其它成像技术所不能接近或难以接近部位的图像。对于椎间盘和脊髓,可作矢状面、冠状面、横断面成像,可以看到神经根、脊髓和神经节等。不像CT只能获取与人体长轴垂直的横断面;4、对人体没有电离辐射损伤。MRI的不足:1、和CT一样,MRI也是解剖性影像诊断,很多病变单凭核磁共振检查仍难以确诊,不像内窥镜可同时获得影像和病理两方面的诊断;2、常规扫描时间长,对胸腹部检查易受呼吸和心跳的影响。对肺实质、钙化的显示不如CT检查,因此很少用于肺部病变的检查。3、由于强磁场的原因,体内有心脏起搏器等铁磁性物质及重症需要监护设备的患者不能进行此项检查。进行MRI时,需要平躺在核磁机器中约20分钟,检查进行过程中会有一些噪声。如患者一般情况差,不能配合,或者有幽闭恐惧症的,不适宜行此项检查。放射性核素骨显像:对早期诊断恶性肿瘤骨转移有重要意义,目前已成为肺癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤临床分期和随访的常规检查。骨显像根据骨骼局部血流量和骨盐代谢的情况,可发现早期骨骼病变,往往能比X线平片提前6个月发现病变。行放射性核素骨显像时,先静脉注射放射性显像剂,目前最常用的是99mTc-MDP。静脉注射后,约5%显像剂被骨骼中羟基磷灰石晶体吸附和被未成熟的骨胶原结合,但显像剂不会聚集在其他脏器,因而可使骨骼显影。静脉注射2小时后浓聚于骨表面,在骨的半衰期约为24小时。磷酸盐在局部骨骼的聚集受以下几个因素的影响:局部骨骼的血流量越丰富,骨骼摄取显像剂越多;骨骼代谢旺盛的部位摄取显像剂也会增加,如骨骼生长中心、成骨病变和骨骼修复处。交感神经受损引起局部血流增加,骨骼局部摄取显像剂也会增加。骨显像在静脉注射显像剂2~4小时后进行全身显像,采集前位和后位两个体位。肺癌骨转移典型的表现为多发、非对称性、无规律的放射性浓聚。在骨显像报告上放射性浓聚显示为黑色的点。也有放射性摄取减低的病灶,呈“冷区”。其他疾病也可以引起放射性浓聚,如骨折、骨髓炎、股骨头无菌性坏死、骨代谢疾病、原发性甲状旁腺功能亢进、肺性肥大性骨关节病等。手术对肋骨的损伤也可引起放射性浓聚,一般会持续6个月到2年,因此术后的患者判断骨转移时需要结合病史。骨显像约有10%为假阳性,所以只能作为骨转移的筛查,对骨显像阳性的部位再行X线平片、CT、MRI检查进一步证实。PET/CT: PET/CT是近年来新开展的先进影像技术,是PET和CT的完美结合。PET是英文positron emission tomography的缩写,全称为正电子发射断层显像。PET是把极其微量的正电子示踪剂注射到人体内,然后用特殊的体外探测仪器探测这些正电子核素在人体全身脏器的分布情况,准确地显示出人体各器官的生理代谢情况和解剖结构。最常用的正电子示踪剂是18F-FDG,它是将正电子核素18F标记在葡萄糖上,可准确反映体内器官、组织的葡萄糖代谢水平。多数肿瘤组织生长旺盛,葡萄糖代谢水平比正常组织高。PET/CT则是将PET和CT有机结合在一起,使用同一个检查床和同一个图像处理工作站,将PET图像和CT图像融合,可以同时反映病灶的病理生理变化和形态结构,明显提高诊断的准确性。PET/CT在占位性病变良、恶性的诊断与鉴别诊断、帮助确定肿瘤的活检部位、肿瘤的分期、指导放疗计划的制定方面起到了很大的作用。PET/CT有助于肺单发结节良恶性的鉴别诊断,原发性肺癌多表现为病灶部分或全部FDG异常浓聚,转移淋巴结可表现为单发结节或融合成团块状高浓聚灶。还可以鉴别肿瘤与阻塞性肺炎、包裹性胸腔积液。但PET/CT诊断肺癌也会存在假阳性,活动期炎症或是感染,如肺结核、曲霉菌病、炎性假瘤、肉芽肿等也会引起FDG摄取增加,而肺结核在我国是比较常见的,因此鉴别时需要谨慎。PET/CT有助于肿瘤的准确分期。可以灵敏地检查出正常大小的转移淋巴结,发现传统分期未发现的局部和远隔转移,有效地减少不必要的开胸手术。PET/CT还有助于检测肺癌的残留和复发。肺癌经过手术、化疗、放疗后往往形成纤维化、坏死及瘢痕组织,依靠CT、MRI等很难从形态学上与肿瘤的残留和复发进行鉴别。但PET/CT利用肿瘤组织葡萄糖代谢活性高的特点,能较好的进行鉴别,及时发现残留、复发及转移病灶。PET/CT还可以指导放疗计划的制定。PET/CT可辨别CT上无法区分的肺癌与肺不张,避免将肺不张勾画进入靶区,并能发现CT上未能发现的淋巴结转移及肺内转移,是靶区勾画更加准确和全面。虽然目前PET/CT的检查费用相对较高,但有相当数量的患者因明确诊断而改变了治疗方案,总体上大大节省医疗费用,争取了宝贵的治疗时间。大脑本身糖代谢非常旺盛,而脑转移瘤可表现为高代谢活性、低代谢活性或与正常脑皮质活性相同。因此PET/CT不太适合检测脑内的转移。PET/CT发现脑转移的敏感性不如头颅增强MRI。本文系斯晓燕医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载
肺癌的临床表现各异,比较复杂。5%~10%患者甚至没有任何不适感,是在体检中偶然发现的。由此也可见体检的重要性。高危患者,比如有吸烟史并且吸烟指数大于400支/年(每日吸烟支数×吸烟年数)、高危职业接触史(如接触石棉)以及肺癌家族史等,年龄在45岁以上者,需要定期体检,如出现以下症状,一定要提高警惕。 咳嗽、咳痰、咯血:是肺癌初期的症状,按发生的顺序常为咳嗽、咳痰和咯血。咳嗽是肺癌最常见的症状。如咳嗽不伴有发热、流涕或其他上呼吸道症状,咳嗽时间超过病毒性上呼吸道感染5~7天的病程,则更应警惕肺癌。肿瘤生长在主支气管及其附近时,早期症状多为咳嗽。咯血一般量不大,多为痰中带血丝或血痰。当肿瘤侵犯肺部大血管时,会出现大量咯血,有时甚至是致命的。痰是肺癌初期肿瘤刺激的反应,可咳出少量粘液性痰。肿瘤增大发生溃疡后,会引起出血而咯血痰。气管阻塞合并细菌感染时,会咳出黄脓痰。呼吸困难和喘息:肺癌的呼吸困难可由多种原因引起。气管、支气管阻塞、弥散性多发性结节、继发性支气管痉挛、癌性淋巴管病变、上腔静脉阻塞综合征、癌性心包炎、胸腔积液及肺血管的癌性血栓等多种原因都可引起呼吸困难。与肺癌治疗有关的放射性肺炎、肺部感染等也可引起呼吸困难。局限性喘鸣可能是由于大气道尤其主支气管受累而引起的。胸痛、胸部不适:25%~50%的病人可感觉有胸痛,多为不规则钝痛或隐痛。这是因为肿瘤直接侵犯胸膜、肋骨和胸壁。肿瘤位于胸膜附近而引起的胸痛,在呼吸、咳嗽时会加重。若用手触压受侵犯的肋骨和胸壁时,则疼痛加重。发热:发热是肺癌的常见症状。常为肺癌伴阻塞性肺炎或呼吸道感染所致。晚期患者也可出现肿瘤热,主要表现为低热,不伴寒战,抗菌治疗无效。体重下降是恶性肿瘤的常见症状之一。肿瘤发展到晚期,由于感染、疼痛所引起的食欲减退,肿瘤毒素和消耗,可表现为消瘦,晚期则出现恶液质。咽下困难、声音嘶哑:癌组织侵犯或压迫食管时可引起咽下困难,吞咽不适,类似食道癌的症状。肿瘤或转移的纵隔淋巴结压迫喉返神经可出现声音嘶哑。头痛、头昏或眩晕:由于头面部、颈部和上肢水肿以及胸前部淤血和静脉曲张,上腔静脉血流受阻等均可引起头痛、头昏及眩晕。肿瘤发生转移时,可引起相应脏器功能受损。例如,癌细胞转移至脑部时,可出现头疼、眩晕、呕吐、复视、半侧肢体无力、甚至出现半身不遂等症状,严重者可出现颅内高压,甚至引起脑疝,会突然出现意识不清,呼吸停止;若癌细胞转移至骨骼时,则有局部疼痛和压痛;转移至肝脏时,则出现厌食、呃逆、肝区疼痛、肝脏肿大、黄疸及腹腔积液等;若癌细胞转移至心血管系统时,可引起胸闷、气短、心慌、心悸等不适。本文系斯晓燕医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载
由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用,健康人尿中蛋白质(多指分子量较小的蛋白质)的含量很少(每日排出量小于150mg),蛋白质定性检查时,呈阴性反应。当尿中蛋白质含量增加,普通尿常规检查即可测出,称蛋白尿。抗血管生成药物引起蛋白尿的机制尚不确定,相关研究推测由于VEGF信号通路受到抑制后可能:1)影响VEGF对肾小球毛细血管内皮细胞的细胞学保护作用,从而破坏肾小球滤过屏障;2)扰乱内皮细胞和足细胞间的相互作用,影响肾小球滤过屏障的功能;3)肾病蛋白受到抑制,导致肾病综合征和血栓性肾小球微血管病变。按照美国国家癌症研究所的不良事件评价标准(NCI-CTCAE),蛋白尿可以分为3级,安罗替尼引起的蛋白尿,可根据不同的分级进行相应的处理。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)均可通过降低肾小球内压和直接影响肾小球基底膜对大分子的通透性减少尿蛋白。虽然没有ACEI或ARB治疗VEGFR抑制剂相关蛋白尿的对照研究,临床上经常使用ACEI和ARB来治疗蛋白尿。
乏力是指全身处于无力状态,不易鼓起精神完成日常工作。乏力是抗肿瘤治疗中经常发生的不良事件,多种因素会造成全身乏力,如:1、合并药物治疗(H2受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素酶转换酶抑制剂等);2、甲状腺功能减退;3、合并症(糖尿病、贫血、抑郁症);4、心力衰竭;5、疼痛;6、肿瘤进展;7其他炎症(感染等);8、中枢或周围神经肌肉病变;9、自主神经病变。按照美国国家癌症研究所的不良事件评价标准(NCI-CTCAE),乏力可以分为3级,根据不同分级安罗替尼作相应调整。安罗替尼在晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中,乏力的发生率31.67%,其中3级乏力发生率为1.67%;在晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究中,乏力的发生率52.0%,其中3级乏力发生率0.3%(1例)。1例患者因乏力调整剂量,1例患者因乏力终止用药。对于出现乏力的患者,需要鉴别乏力的原因,并针对病因处理。可予适当增加活动,康复治疗,营养咨询,睡眠治疗等。必要时调整安罗替尼的使用。
甲状腺功能减退(简称甲减)是由于甲状腺激素合成及分泌减少,或其生理效应不足所致机体代谢降低的一种疾病。血清促甲状腺激素(TSH)是由垂体分泌的激素,可以促进甲状腺合成、分泌甲状腺激素。亚临床甲减是血清游离甲状腺素浓度正常,而血清TSH浓度增高。甲减患者会出现乏力、行动和言语缓慢、寒冷不耐受、便秘、体重增加、心动过缓、毛发和皮肤粗糙、面部虚肿、舌增大、声音嘶哑、低钠血症、高脂血症和贫血等临床表现。按照美国国家癌症研究所的不良事件评价标准(NCI-CTCAE),甲状腺功能减低可以分为5级。可以根据不同的分级,采取相应的处理措施。分级定义安罗替尼调整1无症状,仅临床检查或诊断所见,无需治疗继续使用安罗替尼2中度症状;需要治疗3严重症状;需要治疗或住院治疗暂停安罗替尼,恢复至<2级,减量使用4危及生命;需要紧急治疗5死亡安罗替尼在晚期非小细胞肺癌的临床研究中,TSH升高的发生率36.67-46.6%,多为1~2级。在使用安罗替尼时,应进行基线甲状腺功能检查,甲状腺功能低下的患者在安罗替尼治疗前应给予相应的标准治疗;所有患者应在接受安罗替尼治疗时密切监测甲状腺功能低下的症状和体征。当出现甲状腺功能减低症状、TSH 大于10 mU/L或T3、T4、FT3、FT4 的任一数值低于正常值时需要启动甲状腺素替代治疗。甲状腺素替代治疗起始剂量25-50ug /日,每4-6周复查甲功,调整甲状腺素剂量。
安罗替尼是血管内皮生长因子受体、血小板源生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体的抑制剂。高血压是安罗替尼治疗中较为常见的不良反应。按照美国国家癌症研究所的不良事件评价标准(NCI-CTCAE),高血压可以分为5级。分级定义1高血压前期(收缩压120-139mmHg,舒张压在80-89mmHg)2第一阶段高血压(收缩压140-159mmHg,舒张压90-99mmHg);需要医学干预;反复或持久的(大于等于24小时),有症状的收缩压增加大于20mmHg或既往正常范围增加大于140/90mmHg;3第二阶段高血压(收缩压大于等于160mmHg,舒张压大于等于100mmHg);4危及生命(如恶性高血压,一过性或持久性神经损伤,高血压危象);需要紧急治疗5死亡在安罗替尼治疗中,虽然高血压的发生率不低,但其中只有大约五分之一是≥3级的高血压。绝大多数患者可以通过口服降压药控制血压。只有1%的患者因高血压调整安罗替尼的剂量,只有0.3%的患者因高血压停止使用安罗替尼。Ⅲ期临床研究数据显示,高血压大多发生在用药早期,初次出现高血压的时间在2~8天,中位时间为5天。基础有高血压的患者只要能够用降压药控制好血压,也可以使用安罗替尼。在Ⅲ期临床研究中,一共有32例高血压患者使用了安罗替尼。如果基础有高血压,在使用安罗替尼前需要将血压控制在150/90mmHg以下。使用安罗替尼后,需要密切监测血压。建议每位患者配备一个电子血压计,每日测量血压。降压药可以选择钙离子拮抗剂,如硝苯地平缓释片、氨氯地平、非洛地平;血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),如卡托普利、贝那普利;血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB),如缬沙坦、厄贝沙坦;利尿剂,氢氯噻嗪;β受体阻滞剂卡维地洛。非二氢吡啶类钙离子拮抗剂维拉帕米和地尔硫卓是细胞色素酶CYP3A4抑制剂,可能会影响安罗替尼代谢,应避免使用。1级高血压仅需监测;2级高血压通常需要单药治疗,首选二氢吡啶类钙离子拮抗剂、ACEI或ARB;3级高血压需要多种药物联合治疗,可以选择加用利尿剂的复方药物如缬沙坦氢氯噻嗪等。在同时出现蛋白尿的患者中,可以首先考虑ACEI、ARB类降压药。1、2级高血压可以继续使用安罗替尼,3级高血压如果降压药难以控制,可以考虑暂停安罗替尼,血压控制后安罗替尼减量使用;4级高血压需要停用安罗替尼。